Вознесенский собор одноименного монастыря был заложен в 1407 году его основательницей великой княгиней Евдокией, в монашестве Евфросинией, вдовой князя Дмитрия Донского. В Вознесенском соборе она была похоронена еще до окончания строительства, что положило начало созданию монастырской великокняжеской усыпальницы. Однако заложенный Евфросинией собор так и не был закончен из-за разрушения при пожарах. Строительство продолжила невестка Евдокии, жена Василия I Софья Витовтовна, но к 1415 году, когда строение снова было повреждено пожаром, храм был возведен до барабана. В незавершенном виде обгоревший храм простоял почти полвека. В 1467 году проведено восстановление собора при Марии Яролавне, в монашестве Марфе, вдове Василия II Темного, зодчим Василием Ермолиным, который сохранил древнее здание, лишь переложив обгоревшие своды и покрыв стены новым кирпичом. Можно сказать, что это была первая на Руси реставрация. Но и этому храму было суждено разрушиться при пожаре. 

В 1518 году старый собор был разобран и в следующем 1519 году великий князь Василий III начинает строительство нового каменного собора Вознесенского монастыря, возможно по проекту Алевиза Нового. К 1521 году строительство собора было завершено. В 1587-1588 годах при Федоре Иоанновиче Вознесенский собор перестраивается (или достраивается, по некоторым версиям) как реплика Архангельского собора, построенного также по проекту Алевиза Нового. Сходство в архитектуре Архангельского и Вознесенского соборов обосновывается схожестью назначения храмов - быть местом захоронения представителей мужской и женской половин царского рода соответственно, хотя монастырский собор немного уступал в размерах усыпальнице великих князей и царей. Новый собор Вознесения возводится пятиглавым со световыми барабанами, с шлемовидными куполами, не изменившими своей формы с течением времени. Храм был

возведен четырехстолпным, трехнефным, имел три алтарные апсиды и первоначально позакомарное покрытие. Галерея, надстроенная позднее вторым этажом, вероятно, построена одновременно с зданием собора, поскольку архитектурное решение ее фасадов повторяет решение фасадов самого собора. В отделке присутствуют переработанные мотивы архитектуры Архангельского собора, такие как деление тела храма пилястрами на три прясла и деление плоскости стены на два яруса, декоративные арки первого уровня, филенки во втором уровне, декоративный аркатурно-колончатый пояс на барабане.